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        1. 清華大學張林琦教授領銜研發抗新冠病毒特效藥初步成果誕生記

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            疫情當前,如果說醫務人員在“戰場”在醫院,那麼科研人員的“戰場”就在實驗室。

            4月1日,在北京市新型冠狀病毒肺炎疫情防控工作新聞發佈會上,清華大學介紹瞭清華抗疫攻關情況,第一批8項抗疫應急項目中,張林琦教授領銜的單克隆抗體藥物5月底將進行動物安全性和有效性試驗。

            研發抗新冠病毒特效藥初戰告捷,離勝利更近瞭一步。

            讓我們走近張林琦教授領銜的團隊,看看疫情發生以來他們分秒必爭的戰“疫”故事。

            大年初一集結出征

            2020年春節,是一個特別的春節。

            1月11日,距離庚子鼠年春節還有半個月時間,復旦大學、中科院、中國疾控中心等單位在開放式病毒學網站向全世界公佈瞭第一個新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)完整基因組序列。基因序列一公佈,立即引發瞭全球的關註。

            在北京,清華大學醫學院教授張林琦繃起敏感的神經,多年來他一直專註於HIV及SARS、MERS等新發突發病毒的研究,這種新型病毒與SARS基因序列的相似性,讓他本能地產生警惕。

            在同一座科研樓辦公的清華大學生命學院教授王新泉,此時看到病毒基因,同樣敏感起來。

            兩個人幾乎同時撥打瞭對方的電話,達成共識:這個病毒非同小可,必須立即著手研究。他們決定立即啟動新冠表面蛋白基因序列的合成。1月15日晚9時,張林琦和王新泉帶領兩個團隊一同召開瞭動員會,對新冠病毒研究的整體佈局和實施制定瞭周密的計劃,並立即開始行動,鼓勵學生們能不回傢就不回傢,該退票的退票。

            接下來病毒傳播的進展速度,證明瞭張林琦和王新泉二人的預判。1月23日,臘月二十九,武漢宣佈封城。

            研究需要加速,但科研組需要的患者恢復期血液樣本還沒有著落。

            此刻在深圳,深圳市第三人民醫院的張政教授也同樣焦急萬分——作為國傢感染性疾病臨床研究重點單位和一線臨床單位,深圳三院雖然有新冠病毒患者恢復期血液樣本,但並不具備條件對其進行系統和全面的分析。

            1月24日的除夕,張林琦和張政的心思都沒在春晚和節日的喜慶上,各有所思。也許是心有靈犀,0時40分,新年的鐘聲剛過,張林琦正在刷微信上的聯系人時,一條春節祝福短信讓他眼前一亮,這條短信正是來自深圳三院的張政。三院是新冠病毒患者定點收治單位,他們肯定有恢復期患者的血液樣本。而張政發微信也正有合作的意向,二人無巧不成書。

            1月25日,大年初一。張林琦、王新泉,兩位在SARS、MERS等病毒研究配合十餘年的老同事,張林琦、張政,曾在HIV研究上有過合作的好朋友。北京深圳,三人兩地,正式帶領團隊集結出征。

          張林琦教授(右一)、王新泉教授(右二)和團隊科研人員

          張政教授

            制作最精確“釣餌”

            早在今年2月,國內收治新冠肺炎病人的一些醫院就開始采用“血漿療法”。所謂的“血漿療法”,其實真正能夠幫助病人的不僅僅是患者康復期的血漿,更重要的是存在於其中的新冠病毒特異性抗體。

            “實際上,我們通常所說的免疫力,其中很大程度就是指的是血液裡流淌的抗體,這些抗體是體內百千萬的B淋巴細胞產生的,數量非常之大,占血漿蛋白的20%,給身體提供瞭強大的免疫能力。”張林琦說。

            所以,把產生新冠病毒抗體的B淋巴細胞裡的抗體基因找出來是第一步。但是人體產生抗體的B細胞百千萬,而且有的B細胞是針對其他病毒抗體的,要真正找到抗新冠病毒的抗體就如“大海撈針”,必須制作一個“釣餌”。這個“釣餌”是某種特定蛋白(類RBD蛋白),這種蛋白能和產生新冠病毒抗體的B細胞結合,從而將其“釣”出來。

            張林琦表示,這部分工作需要在具備制造條件的清華實驗室展開,而且做出來的這種蛋白和RBD蛋白與活病毒表面的相應蛋白應該具有極高的相似度。“制作這種蛋白就像配鑰匙,如果配出來的鑰匙與原裝的不符合,形狀七扭八歪,那‘釣’出來的B細胞也不會具有抗新冠病毒的能力,屬於不合格的B細胞。既然是‘海釣’,那魚兒最喜歡吃什麼,我們就要喂它們最想吃的‘釣餌’。”

            “在這方面,在過去幾年裡,我和張林琦老師一起合作已經積累瞭很多經驗和技術。”王新泉說,養兵千日用兵一時,春節的氣氛完全掩蓋在實驗室緊張的節奏中,在兩個實驗室的共同努力下,團隊人員緊鑼密鼓制作出瞭這種蛋白,而且結構和純度非常高。

            1月31日,新鮮出爐的蛋白試劑被即刻發往深圳。

          蛋白試劑

            “挑”出最強抗體

            蛋白試劑到達深圳,張政團隊立即開始工作。通過抗體分析、分離和評估,為瞭趕時間,除瞭吃飯睡覺,他們幾乎不出實驗室,成功從百千萬B細胞中“釣”出206株抗新冠病毒單克隆抗體及其編碼基因。

            2月9日,這些單克隆抗體及其編碼基因發回北京。

            拿到基因後,張林琦和王新泉團隊立即在實驗室裡對這些基因進行擴增,放在細胞裡面產生抗體,開始評估這206株抗體的結構功能,特別是阻斷病毒進入細胞的能力。

            評估的過程也是爭分奪秒,由於時間緊迫,實驗室先對前20個抗體進行瞭仔細評估,評估到大約3-4個最強抗體,占比10%-20%。

            張林琦打瞭個比喻:人體中有數量達百千萬的混合抗體,它們的特性和功能都不一樣,即使是抵抗同一種病毒的抗體,它們的抑制、抗擊能力也是有差別的。如果把綜合抗體群比喻成整編部隊的話,多克隆抗體就是各兵種部隊,單克隆抗體就是其中的一個個戰士。每名戰士各有所長,有的類似步兵,有的類似騎兵,有的類似狙擊手,它們所攜帶的武器和攻擊的目標也各不相同,有的擅長襲擊病毒的胳膊,有的擅長襲擊病毒的腿,有的擅長襲擊病毒的心臟。其中,具有心臟等關鍵部位攻擊能力的狙擊手能對病毒造成更大的殺傷力,它們是整編部隊裡最優秀的戰士。

            “我們的工作就從康復者血漿的B淋巴細胞中,分離出抗新冠病毒的最優單克隆抗體及其編碼基因,也就是挑出其中殺傷力最強的戰士,拿到這些戰士的基因,並由此獲得大量復制最具殺傷力抗體的根本模板。” 張林琦說,評估出來的這3-4個抗體,即是研發治療和預防新冠病毒高效單克隆抗體藥物的根本保障。

            真正搞懂“鑰匙和鎖”

            篩選出這些抗體之後,團隊的重點轉移到解析這些抗體是如何阻斷病毒進入細胞的,真正搞懂其中的機制,破解制作抗體特效藥的玄機。

            對冠狀病毒研究多年的張林琦和王新泉,對病毒進入人體的機制早已有所發現。病毒進入人體後,人體能否繼續保持健康,關鍵在於病毒是否會進入細胞,病毒進入細胞是其能夠復制的條件。很多抗體的作用靶點就是病毒表面的刺突蛋白,刺突蛋白上的RBD蛋白即是病毒進入細胞的一把重要“鑰匙”,病毒的RBD蛋白與受體的ACE2的結合,即可打開細胞的“鎖”進入到人體,這即是“鑰匙和鎖”的關系。

            王新泉介紹,幾個月來,他和張林琦通過晶體學方法解析瞭新冠病毒的這把“鑰匙”,包括RBD蛋白和受體結合的高分辨率機體結構,及其與受體相作用的過程。他們在世界上率先解析瞭最高分辨率的‘鑰匙和鎖’之間的結構基礎,為認識病毒進入細胞的過程和結構基礎奠定瞭基礎,同時,也對阻斷新冠病毒進入人體的研發具有重要的指導作用(該文章3月30日在《自然》發表)。

            “現在,我們就是要在體外制備大量的挑出來的最強抗體,再讓這些‘優秀戰士’進入體內特異識別病毒表面蛋白的關鍵靶位,阻斷病毒鑰匙打開細胞鎖的關鍵一步,以阻止病毒有效進入人體細胞,抑制病毒復制,這也是研制的特效藥的治關鍵原理和邏輯。”王新泉說,下一步,他們還要深入瞭解這些抗體的其他作用位點和作用機制,更好地利用這些抗體,甚至可以利用兩種和三種抗體的配伍,增強病毒阻斷能力。

            分秒必爭,日夜兼程

            這次應急研發任務,從1月25日三個團隊正式展開工作,到3月13日的初步成果《抗新冠病毒高效中和抗體的分離與研究》(Potent human neutralizing antibodies elicited 1 by SARS-CoV-2 infection)在預印本上發佈。三個團隊在七周時間裡始終堅持互助互補、無縫銜接、日夜兼程的高效科研機制,可以說是一支“神團隊”。

            而這七周的時間裡,不管是指導協調的張林琦、王新泉、張政三位教授,還是從事基礎科研的年輕科研人員,大夥都憋著一股勁兒,爭分奪秒為特效藥研制趕進度。

            王新泉教授和他的助手葛繼灣博士在解析新冠病毒表面蛋白與細胞受體的高分辨率晶體結構時,形成的晶體要放到X光衍射機衍射,通過衍射才能判斷晶體的結構。衍射機隻有上海有,但是當時存在交通管制,他們想方設法,終於連夜把晶體送到上海。

            深圳三院的鞠斌博士曾在中國疾控中心從事研究,有深厚的技術基礎,對免疫學有獨到的理解,在獲得患者恢復期血樣後,在很短的時間內就篩選瞭可以結合新冠病毒RBD的抗體細胞,成功分離出206株抗新冠病毒的單克隆抗體及其編碼基因。

            清華大學張林琦團隊的張綺博士在獲得206株抗新冠病毒的單克隆抗體序列之後,迅速展開合成,開展瞭一系列的生化實驗,評估和驗證抗體的結合能力、與受體ACE2的競爭能力、抗體之間的相互作用等。此外還嘗試構建和優化不具有感染能力的“假病毒”,雖然過程並不順利,但是在克服諸多困難後,迅速對抗體中和能力開展評估,14天找到最優高效抗體。

          張林琦和年輕的科研人員在一起

            其間最讓他們糾結的是,受疫情交通管制的影響,北京與深圳之間原來一兩天就能寄到的試劑,2月的時候延遲非常嚴重,有一次竟然用瞭10天,實驗過程被打斷,耽誤瞭很多時間。但是張綺和鞠斌等每晚電話會議堅持推進,做好實驗思路的準備,盡量減少耽擱。

            而最讓他們感動的是習近平總書記在3月初來清華考察新冠肺炎防控科研攻關工作,總書記平易近人的鼓勵讓他們更加信心百倍,內心更為篤定。

            目前,團隊的各項工作依然在有序推進。3月30日,《自然》期刊已經正式發表團隊的科技攻關成果《新冠病毒刺突蛋白受體結合結構域與受體ACE2復合物的結構》(Structure of the SARS-CoV-2 spike receptorbinding domain bound to the ACE2 receptor)。同時,在科技部、國傢衛健委、教育部和北京市的支持和幫助下,團隊已啟動瞭與騰盛博藥等企業的聯合攻關,以及與藥審中心的全面溝通,打通瞭研發、生產、安評和臨床試驗的全鏈條,5月底高效抗體藥物可進入動物,開展安全性和有效性評估。